煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是代謝活動的必需輔酶，其細胞內(nèi)水平降低會導致各種與年齡相關的疾病和代謝異常。體內(nèi)和體外研究表明，通過補充 NAD+ 的前體煙酰胺單核苷酸 (NMN) 來增加細胞或組織中的某些 NAD+ 水平，可以緩解與年齡相關的疾病和代謝紊亂。

近年來，已經(jīng)進行了幾項臨床試驗以闡明 NMN 在人類中的功效。然而，以往的 NMN 臨床研究尚未報道健康成年男性和女性每日重復口服≥ 1000 mg/次的安全性，關于 NMN 安全性的人體臨床試驗也很有限。

近日日本進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，以評估 1250 mg β-NMN 在 31 名 20-65 歲的健康成年男性和女性中每天一次口服給藥長達 4 周的安全性。

在這項評估健康成年男性和女性攝入 NMN 的安全性的研究中，經(jīng)過篩選，選擇了32名年齡在20-65歲之間的健康男性和女性作為研究對象。男女比例為14男18女，由于一名受試者在研究開始前因與研究無關的原因退出，因此最終受試者人數(shù)為 31 人，研究期間，每天一次性口服 1250 mg NMN，持續(xù)時間長達 4 周。

項目實驗中發(fā)現(xiàn)，NMN 和安慰劑組的血液學檢查結果、臨床生化檢查、尿液分析以及身體成分和生命體征分析測量值均在臨床實驗室參考值范圍內(nèi)。

▲血液學檢查

▲臨床生化測試

之前的幾次臨床試驗中，Irie 等人報道了一項關于 NMN 安全性的人體臨床研究，他們在健康男性中進行了 NMN（100 毫克、250 毫克和 500 毫克）的單次口服劑量研究，并證明了單次口服劑量的安全性高達500 毫克。在此次的研究中，即使在每天一次重復口服 1250 mg NMN 4 周后也沒有觀察到不良的身體影響，與單次口服劑量 500 mg 相比，這是一個高劑量。研究還評估了健康的男性和女性，研究結果表明，口服 NMN 對健康男性或女性的身體沒有任何不良影響。

在Irie 等人的報告中，注意到臨床實驗室參考值內(nèi)總血清膽紅素水平顯著增加。入江等人的報告中，描述了在臨床實驗室參考值范圍內(nèi)口服 NMN 時血糖和血氯化物的顯著降低，但此次研究沒有觀察到這些實驗室數(shù)據(jù)的任何顯著降低。眾所周知，血肌酐是腎功能的指標，此前有研究表明，口服大劑量 NMN（1340 毫克/天）對比格犬的腎臟有輕微的副作用。然而，在 Irie 等人的報告中（500 毫克/天）和此次的研究（1250 毫克/天）中顯示，口服 NMN 的血肌酐水平?jīng)]有顯著增加。因此，研究認為人類口服 NMN 對腎功能的不良影響較低。

此前還有實驗證實了對超重或肥胖的絕經(jīng)后糖尿病前期婦女的補充NMN的安全性評估，沒有關于身體成分變化或嚴重事件的報告。同樣，此次對健康成年男性和女性的研究期間，亦沒有觀察到身體成分的任何變化或嚴重的不良事件。這表明 NMN 可以安全地口服給藥，而不會改變健康成人和肥胖和糖代謝疾病患者的身體成分。

長期以來，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 一直被認為是主要能量產(chǎn)生途徑中各種氧化還原反應的輔酶，NAD+ 被用作 NAD+ 依賴性脫乙酰酶/脫酰基酶、多聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 和分化簇 38 (CD38) 的沉默調(diào)節(jié)蛋白家族 (SIRT1-7) 的底物，后者催化合成和水解環(huán)狀 ADP-核糖 (cADPR)。因此，NAD+ 參與各種生命現(xiàn)象。

隨著有限組織或細胞的衰老，真核生物的 NAD+ 水平會降低，因此，防止細胞內(nèi) NAD +水平的降低，為了增加 NAD+ ，通常施用 NAD+ 生物合成物的前體（NMN 和 NR）來改善細胞內(nèi) NAD+ 水平。

四種不同的哺乳動物 NAD+ 生物合成代謝途徑

1.L-色氨酸的途徑

2.煙酸（NA）的Preiss-Handler途徑

3.補救途徑，它從煙酰胺（NAM）開始，通過兩步酶促反應合成NAD+。NAM 轉換為 NMN。NMN 隨后在第二個酶促步驟中通過煙酰胺單核苷酸腺苷酸轉移酶( NMNAT) 生物合成為 NAD+

4.煙酰胺核苷 (NR) 的轉化途徑，即 NMN 的核苷形式，通過煙酰胺核苷激酶 (NRK1 和 NRK2) 轉化為 NMN，然后通過 NMNAT 17生物合成 NAD+。

據(jù)報道，口服 NR 是一種類似于 NMN 的 NAD+ 生物合成中間體，可增加血液中的 NAD+ 水平?？禎傻热诉€評估了人類口服 NR 的安全性，評估了健康超重成年男性和女性口服 NR 氯化物（100、300 和 1000 毫克）的動力學、劑量依賴性和安全性，他們沒有報告任何嚴重的不良事件或面部潮紅。多勒魯普等人測試了肥胖胰島素抵抗男性在給予 2000 mg（1000 mg × 2/天）高劑量 NR 12 周后改善胰島素敏感性和其他代謝參數(shù)的安全性和潛力，以測試其改善胰島素的安全性和潛力敏感性和其他代謝參數(shù)。驗證結果證實，補充 NR 沒有嚴重的不良事件，并且血液檢查是標準的。與這些人體臨床研究的 NR 攝入量超過 1000 mg/天的結果相似，在此次日本的研究中 NMN 攝入量≥ 1000 mg/次亦未觀察到嚴重的不良事件。

煙酰胺 (NAM) 和煙酸 (NA) 已作為膳食補充劑在世界市場上銷售。然而，據(jù)報道，口服高劑量的 NAM 和 NA 對人類具有肝毒性，并且已顯示由于高 NA 攝入導致的血管擴張性潮紅的不利影響。歐盟委員會和英國維生素和礦物質專家確定的人類 NAM 和 NA 的最高耐受劑量分別為 900 毫克/天和 10 毫克/天。目前的結果表明，人類可以每日一次口服NMN（與 NAM 和 NA 相同的 NAD+ 前體） 1250 mg 長達 4 周，而不會引起肝毒性和血管擴張性潮紅，與 NAM 和 NA 相比，NMN具有更高的耐受上限。

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